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    小鼠那么可爱!怎么可以用小鼠做实验?

    2018-09-20  StepZ2

    科学大院

    公众号ID:kexuedayuan

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    人类从未停止对生命的探索,而在这漫长的道路上,小鼠可以说是科学家们最爱用到的实验动物。繁殖能力强,饲养要求?#20572;?#25913;造相对容易,都是广大科研人员爱它的理由。


    天天跟小鼠打交道的你,对于这些可爱的小耗?#29992;?#21448;了解多少呢?今天就和大院er一起来看看这些与我们朝夕相处,为科研做出杰出贡献的小动物到底有什么故事吧。


    好好的小鼠怎么就成了实验动物?


    早在公元前四世?#20572;?#20122;里士多德就曾开展过动物实验,没错,就是那个享誉古今,爱老师更爱真理的先哲,为此,还曾著?#23567;?#21160;物志》、《论动物部分》等相关研究,这时期开始,动物实验开始进入历史舞台。


    亚里士多德的《论动物部分》


    生物学家通过对选定的生物物种进行科学研究,用于揭示某种具有普遍规律的生命现象,这种被选定的生物物种就是模式生物,常用的模式生物有:线虫、果蝇、斑马鱼、小鼠等。


    (绘图:任丹丹)


    回顾模式小鼠的祖先,不得不从100多?#26165;?#35762;起。1900年,一位退休的小学教师Abbie E.C. Lathrop,在她的家乡美国马萨诸塞州格兰比开了一家养殖场,本计划退休生?#26576;?#20026;养鸡专业户,但谁知正值一战前经济萧条阶段,养鸡亏本了,可她发现,当时特别流行饲养宠物鼠,于是她摇身一变改养宠物鼠了。


    由于繁殖数量庞大,Abbie E.C. Lathrop对宠物鼠的繁殖和饲养条件有着完备的记录。正所谓酒香不怕巷子深,很快,哈佛大学Bussey研究所的研究人员开始购买她的小鼠,并成为了回头客。至此,Lathrop的小鼠们正式走向模式小鼠的历史舞台,以至于后来,Lathrop本人也开?#30142;?#19982;科学研究,并发表了多篇论文。可见?#31995;?#20026;你关上一扇门,可能还为你留了一扇窗,养鸡不行,还可以去养老鼠。


    报纸对小鼠农场的报导


    当时Bussey研究所的所长正好便是遗传学大神William Ernest Castle。他在购买了Lathrop培养的小鼠后,对其展开了?#31995;?#23572;定律和肿瘤方面的研究,并让他的学生Clarence Cook Little利用Lathrop的小鼠开展遗传学相关研究。


    William Ernest Castle


    为避免不同遗传背景对实验结果造成的差异,Little利用连续全同胞?#32622;?#20132;配的方式产生了史?#31995;?#19968;批近交系小鼠——Dilute Brown non-Agouti(DBA)。一战结束后,Little来到冷泉港,创建了Jackson实验室,专门开展小鼠遗传学和人类疾病的研究,如今该研究机?#36129;?#23384;了6500种以上的小鼠品系。


    Clarence Cook Little登上时代周刊


    做研究 哪一种鼠适合你?


    经过这么多年的演变,小鼠直到今天依?#36824;?#27867;用于科研实验中,有报道,模式小鼠在科研中的运用占据了模式动物的59%


    (绘图:任丹丹)


    归根结底,除了饲养简单,繁殖能力快,小鼠与人类的基因组及生理构造相似率高达99%这一点也使得它们立于不败之地,并且对小鼠的改造和培养相较于其他动物更加容易。


    (绘图:任丹丹)

    目前,常用小鼠主要分为,近交系、封闭群和突变系。如何根据自己的实验需求选择适?#29486;?#24049;的那一种鼠呢?


    近交系


    即20代全同胞?#32622;?#21333;线连续繁?#24120;?#26368;早被Little使用,得到了今天的近交系。顾名?#23478;澹?#23601;是近亲繁?#24120;?#22312;这种逆天的繁殖体系中,保证了遗传基因的均一和稳定。最为人熟知的近交系小鼠算是BALB/c和C57BL/6。


    l BALB/c,也就是我们通常说的小白鼠,白毛红眼,非常可爱,因为酪氨酸酶基因突变,使得黑色素无法合成,因此属于白化种。还记得当年课本中的讲到的单克隆抗体制备吗?#31185;?#20013;用到的骨髓瘤细胞基本都来源于它们。不幸的是,看起来很蠢萌、很阿呆的它们,已被报道极可能患了孤独症,因此今后又将作为人类行为学研究中的一员了。


    BALB/c


    单克隆抗体的制备流程图(图片来源:百度)


    l  C57BL/6,也就是我们通常说的B6。有多少同学因为它们黑毛黑眼、脾气火爆,而拒之千里。它们的?#32321;菳ALB/c更?#19981;?#21676;人,相信有很多同学都注意到,雌性B6会产生不规律的脱毛情况,这与疾病无关,仅仅是由于个别性格强势的个体?#19981;?#34181;别人毛发而已,甚至把人家胡子一起拽掉。


    因为它们在遗传方面的稳定性,并且易于繁?#24120;?strong>B6可以被用于基因改造,产生基因突变或细胞缺失小鼠。但是,由于它们对疼痛的敏感,因此镇痛剂对它们?#27492;底?#29992;要弱很多,因此实验时要注意镇痛剂的注射剂量。除此之外,它们可谓是个十足的酒鬼,想要研究酒精成瘾,选它们再合适不过了。


    C57BL/6


    l DBA小鼠,这个淡黄色好似田鼠一般的小家伙,给人感觉脾气很不好,养过的同学可能觉得它们生?#21592;?#36481;,其实只是因为它们对声音更?#29992;?#38160;,强噪音甚至会吓破它们的胆。虽然现在C57BL/6和BALB/c的崛起导致DBA的使用减少,但是它们可算是模式小鼠的始祖了。


    DBA


    封闭群


    又?#24615;?#20132;群,雌雄个体可以随机交配。我们必要提到的就是昆明小鼠和ICR小鼠了。


    l  昆明小鼠(KM):是从印度Haffkine研究所引进的瑞士小鼠种,在昆明繁?#24120;?#24182;在1954年推广到全国。这类小鼠抗病能力很强,是国内使用最广的远交系,广泛用于研究肿瘤免疫、微生物免疫等模型


    昆明小鼠


    l  还有一种繁殖力超强的小鼠,ICR,祖先也是瑞士小鼠,乍一看与BALB/c傻傻分不清楚,但其实它们体型更大,还特别能生,一胎能产13-15只小崽,?#20063;?#23376;成活率高,因此广泛用于药理和毒理研究,或者?#34892;?#35201;研究病原体导致的子代疾病都可以选择这类模型。


    ICR(画外音:子子孙孙,无穷尽也)


    突变系


    最后要提的到这类品系,很特别,是在前鼠的基础上进行基因改造而产生的。1966年,在苏格兰发现了一种自发突变的BALB/c小鼠,天生无毛,发育不良,免疫力差,极易被感染,后命名为BALB/c-nu小鼠,也就是常说的裸鼠


    BALB/c-nu(画外音:我很丑,但是我很温柔)


    裸鼠的繁殖能力较差,在交配过程中,需要保种BALB/c的近交系,并且还要有一个群体是携带裸基因的种群。因此在繁殖时,需要采用雄性nu/nu与雌性nu/+交配,以维持nu纯合基因,并?#20040;?#21512;nu群体与裸鼠相应近交系回交或互交,以维持其生产。


    裸鼠无胸腺,因此缺乏成熟的T细胞,并且B淋巴细胞功能缺陷。在混合淋巴细胞?#20174;?#20013;,不产生细胞毒性效应细胞,对刀?#39038;谹和植物凝集素P无裂原应答,无接触敏?#34892;裕?#20063;不会产生?#31181;?#25490;异现象,因此是非常好的肿瘤研究模型。


    除了以上的几种经典模型外,现在也发展出了其他的小鼠模型,用于各种研究,例如SCID小鼠,可用于构建人源化小鼠模型。?#27604;唬?#36824;有其他许多小众的品系,比如下图这位,BALB/c-Hrhr-KITOX-BM15-Mu  ,它们可是专门用于研究脱发的模型,是不是让你觉得丑得可爱呢?


    脱发模型BALB/c-Hrhr-KITOX-BM15-Mu 


    小鼠生理年龄小科普

    绘图:任丹丹


    相信做小鼠实验的科研汪们都曾经遇到这样的问题,小鼠的年龄怎么算?那么今天教大家一个科学的换算方法。


    小鼠出生14天内的变化


    不同于人类,小鼠短暂的一生只有24个月,对应到人类的全球平均寿命,大概是80岁。我们便可以如此换算:


    (80×365)÷(2×365)=40 human days=1 mice day


    也就是,人类的一年相当于小鼠的9.125天。如此推测,就可以简单的得到小鼠所对应的人类年龄?#30149;?/p>


    结语


    小鼠可谓是模式生物中的长青树,迄今为止利用小鼠开展的研究工作已经获得了20多项?#24403;?#23572;生理学或医学奖。随着转基因、基因敲除等技术的应用,更多基因工程小鼠将在生命科学研究中发挥更大的作用。


    绘图:任丹丹


    参考文献:

      1. Sulagna Dutta , Pallav Sengupta, 2016, Life sciences

      2. Brodkin ES, 2007, Behav Brain Res. 

      3. Kalter H., 1979, Teratology


    图片来源(任丹丹绘图除外):

    1. https://openlibrary.orgworksOL/151628/WParts_of_animals

    2. https://www.newspapers.com/newspage/76025335

    3. https://www.nceas.ucsb.edu~alroylefa/Castle./html

    4. https://www.findagrave.commemorial/6598959/clarence-cook-little

    5. https://www.jax.org/strain/000664

    6. https://www.jax.org/strain/000671

    7. http://dongwusuo.gyctcm.edu.cn/info/10131042.htm/

    8. http://www.invivos.com.sg/taconic-mice

    9. http://www.arc.wa.gov.aupage_id=1340

    10. http://mus.brc.riken.jpenmouse_of_monthapr_2005_mm




    作者单位:中国科学院上海?#36864;?#24503;研究所


    文?#29575;?#21457;于科学大院,转载请联系[email protected]





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